Al subir al trono ella intentó rápidamente solucionar un conflicto existente con el imperio romano. Un año atrás habían asesinado a dos hijos del cónsul romano en Alejandría. Para demostrar buena voluntad, Cleopatra entregó a los presuntos asesinos a Pompeyo, que intentaba obtener el poder absoluto de Roma. Su opositor era Julio César. Cleopatra también ofreció  soldados egipcios a Pompeyo. Toda la condolencia que ella había mostrado hasta ahora para con el imperio romano se convirtió en el tema de discusiones en Alejandría. Esta ayuda a los Romanos realmente no fue apreciada, y los enemigos de Cleopatra, entre ellos sus tres consejeros Pothinus, Achillas y Theodotus y hasta su propia hermana, Arsinoe IV, que deseaban obtener el poder, aprovecharon esta situación para tramar un plan en su contra. En el tercer año de su reinado Cleopatra fue obligada a exiliarse en Siria, derrocada por un grupo comando enviado por Ptolomeo XIII comandado por sus consejeros Pothinus y Achillas. Desde allí ella reúne un ejército e intenta invadir Egipto, pero no lo logra. Es entonces cuando se entera que Pompeyo ha sido derrocado en Pharsalus por el ejército de Julio Cesar y decide tratar de unirse a este.   Cleopatra viendo la oportunidad de recuperar su trono decide llegar hasta César. Estando él en el palacio real le es entregada una alfombra que era enviada por la exiliada Reina, y al desenrollarla se encontró con la imagen de ella misma dentro. Se dice que César quedó prendado de la belleza exuberante y la gran audacia de Cleopatra, en aquel mismo instante, y  vio una gran oportunidad de mantener a Egipto dominado si ella volvía a ser Reina. Cleopatra a su vez supo que si enamoraba a César iba a tener de su lado a Roma, y no tendría que temer una invasión por parte de los romanos.  Ésta recuperó el trono, protegida por su aliado romano, y Ptolomeo XIII residía cerca de ellos aunque más como rehén que como soberano. Sin embargo, no se estuvo quieto. Junto a su hermana Arsinoe y su consejero Potino, llevó a cabo una guerra entre Cleopatra y Ptolomeo se transformó en la guerra de Arsinoe IV y Ptolomeo XIII contra César. César y Cleopatra VII resistieron el asedio al palacio real de Alejandría, donde retenían a Ptolomeo XIII, hasta que la llegada de refuerzos les permitió contraatacar y lograr la victoria final.Cleopatra recuperó el trono una vez más (47 a. C.). Pero tenía que haber un rey y, para poder seguir gobernando, se casó con otro de sus hermanos, Ptolomeo XIV Filópator II. Pero el nuevo faraón solo tenía 10 años, y Cleopatra se encontró de nuevo con las riendas del poder en sus manos. Julio César y Cleopatra pasaron juntos varios meses en Egipto y fruto de su relación nacería, el 23 de junio de 47 a. C., Ptolomeo XV, más conocido como Cesarión .La propia Cleopatra estuvo dos veces (46 y 45-44 a. C.) en Roma junto con Cesarión y viviendo como concubina en la villa de César. Nunca fue aceptada por el pueblo romano, que la miraba con desconfianza. Además, César desafió a la opinión pública y rindió homenaje oficial a la reina egipcia. Durante la segunda estancia Julio César fue víctima del asesinato (15 de marzo del 44)
Cleopatra, que acababa de perder a su poderoso aliado, no pudo hacer otra cosa que abandonar la capital imperial y regresó con su hijo a Egipto.